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Título del Test: Corto Descripción: repaso 2 Autor: Hector Osmin Melendez OTROS TESTS DEL AUTOR Fecha de Creación: 02/04/2025 Categoría: Otros Número Preguntas: 60

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son genes mutados que causan un crecimiento celular excesivo, incluso en ausencia de factores de crecimiento y otras señales. los oncogenes son versiones mutadas o sobreexpresadas de genes celulares normales, que se denominan. los oncogenes son versiones mutadas o sobreexpresadas de genes celulares normales, que se denominan protooncogenes. estas mutaciones aumentan o alteran la función de las_____ que son constitutivamente activas y resistentes al control por señales externas. Para ayudar a comprender la naturaleza y las funciones de las oncoproteínas y su acción en los tumores malignos, es necesario describir brevemente cómo responden las células normales a los factores de crecimiento. f v. La señalización inducida por el factor de crecimiento fisiológico se puede determinar en los siguientes pasos: Unión de un factor de crecimiento a su receptor específico. Activación transitoria y limitada del receptor del factor de crecimiento Transmisión de la señal traducida al núcleo a través de proteínas efectoras citoplásmicas adicionales y segundos mensajeros Inducción y activación de factores de transcripción y alteraciones epigenéticas que inician y mantienen la transcripción del ADN. Expresión de genes y factores codificados que promueven la entrada y progresión de la célula en el ciclo celular lo que finalmente da como resultado la división celular. . Se han identificado aberraciones en múltiples vías de señalización dentro de las neoplasias, y muchos componentes de estas vías actúan como_______ cuando han mutado (tabla 7.5). Por el contrario, muchos supresores de tumores actúan inhibiendo uno o más componentes de estas mismas vías que favorecen el crecimiento . la vía del receptor tirosina cinasa, la vía del receptor g. acoplado a la proteína G, la vía JAK/STAT, la vía WNT, la vía Notch, la vía Hedgehog, la vía TGF-P/SMAD y la vía NF-KB. Las anomalías en cada una de estas vías están involucradas en el desarrollo y la progresión de varios tumores malignos. f v. Sin embargo, la proliferación de células requiere no solo la replicación del ADN, sino también una biosíntesis suficiente de membrana, proteína, y varias macromoléculas y orgánulos para permitir que una célula «madre» se divida y produzca dos células hijas f v. ____ tienen múltiples funciones, pero prácticamente todos codifican oncoproteínas constitutivamente activas que participan en las vías de señalización que conducen a la proliferación de células. Los oncogenes tienen múltiples funciones, pero prácticamente todos codifican oncoproteínas constitutivamente activas que participan en las vías de señalización que conducen a la proliferación de células. Por lo tanto, los protooncogenes, las versiones reguladas normales de los oncogenes, pueden codificar ___. En la mayoría de los casos, los oncogenes correspondientes codifican oncoproteínas que ejercen funciones similares a sus homólogas normales, con la importante diferencia de que suelen ser constitutivamente activas y, por tanto, liberan a las células de su dependencia normal de los factores de crecimiento. f v. La mayoría de los factores de crecimiento son sintetizados por un tipo de células y actúan sobre una célula vecina de tipo diferente que expresa el receptor del factor de crecimiento adecuado (acción paracrina). Algunas células tumorales, sin embargo, sintetizan el mismo factor de crecimiento al que responden, creando un bucle autocrino. Por ejemplo, los tumores cerebrales llamados_____ a menudo expresan (PDGF) como el receptor del PDGF (PDGFR), y muchos sarcomas sobreexpresan (TGF-a.) y (EGFR). Un gran número de oncogenes codifican receptores de factores de crecimiento, de los cuales los receptores tirosina cinasas son posiblemente los más importantes en los tumores benignos f v. son proteínas transmembrana con un dominio de unión al factor de crecimiento extracelular y un dominio citoplásmico de tipo tirosina cinasa. . Normalmente, el receptor se activa de forma transitoria mediante la unión de un factor de crecimiento específico, A continuación, el receptor activado autofosforila los residuos de tirosina en su propia cola intracelular, y estos residuos modificados sirven de sitios para el reclutamiento de otras moléculas de señalización, como_______, actores clave en la señalización del receptor tirosina cinasa . El receptor tirosina cinasa se activa de manera constitutiva en los tumores mediante múltiples mecanismos, entre los que destacan las mutaciones puntuales, los reordenamientos de genes y las amplificaciones de genes los siguientes son ejemplos destacados de particular importancia clínica. en este caso solo son genes codificantes ERBB1 codifica ERBB2 codifica un miembro diferente de la familia de receptores tirosina cinasas ALK es un receptor tirosina cinasa que puede producirse en una forma constitutivamente activa como resultado de un . regalado • ERBB1 codifica EGFR. Varias mutaciones puntuales de ERBB1 diferentes que se encuentran • ERBB2 codifica HER2, el gen ERBB2 es amplificado en • ALKresultado da como resultado un reordenamiento genético. Por ejemplo. La importancia de estos receptores tirosina cinasas mutados ha sido probada en gran parte por la eficacia terapéutica de sustancias que inhiben sus actividades enzimáticas. Los ___ con amplificación de ERBB2 y sobreexpresión de HER2 responden bien a anticuerpos o fármacos que inhiben la actividad de HER2. Los inhibidores de ____ producen respuestas terapéuticas similares en pacientes con adenocarcinomas de pulmón que albergan mutaciones de ERBB1 o genes de fusión EML4-ALK, de manera respectiva. . Desafortunadamente, estos tratamientos dirigidos, por lo general, no son curativos en tumores avanzados. Las células tumorales que resisten al tratamiento suelen tener otras mutaciones adquiridas que evitan los efectos del fármaco. Por ejemplo, los cánceres de pulmón que desarrollan resistencia a los inhibidores del EGFR a menudo tienen mutaciones en el EGFR que evitan que los inhibidores se unan o amplificaciones en un gen llamado _____ que codifica otro receptor tirosina cinasa. . Estos inhibidores no solo bloquean el crecimiento tumoral, sino que también inducen la apoptosis y la regresión tumoral, lo que refleja la capacidad de la señalización del receptor tirosina cinasa para aumentar la supervivencia y la proliferación celulares. . Esta experiencia resalta uno de los problemas clínicos más abrumadores en el tratamiento de tumores malignos avanzados: la presencia de subclones dentro de la población de células tumorales genéticamente heterogénea que ofrecen resistencia a los tratamientos dirigidos. Como se mencionó, la activación del receptor tirosina cinasa estimula RAS y dos «brazos» de señalización principales,________Dada la importancia de estas vías en la mediación del crecimiento celular, RAS, PI3K y otros componentes de estas vías suelen presentar mutaciones con ganancia de función en diferentes tipos de tumores malignos. cuando un tumor presenta mutaciones de RAS, casi nunca presenta mutaciones activadoras de los receptores tirosina cinasa, al menos dentro del clon tumoral dominante, lo que implica que en estos tumores el RAS activado puede sustituir completamente a la actividad tirosina cinasa. f v. están asociados con mutaciones que involucran RAS 50% 90% 30%. as proteínas RAS son miembros de una familia de. La activación de RAS es transitoria, porque RAS tiene una actividad GTPasa intrínseca que es acelerada por proteínas activadoras de la GTPasa (GAP), que se unen a RAS activo y aumentan su actividad GTPasa en más de 1.000 veces, terminando así la transducción de señales. Por lo tanto, las____ inhiben la actividad incontrolada de RAS. . la situación causada por las mutaciones con ganancia de función en las proteínas RAS puede ser imitada por mutaciones con pérdida de función en las GAP que normalmente restringen la actividad de RAS. De hecho, las mutaciones que inhiben la función de la neurofibromina 1, una GAP codificada por el gen____, se relacionan con el síndrome de cáncer hereditario neurofibromatosis familiar de tipo 1. Por tanto, ______ es un ejemplo de un gen supresor de tumores que actúa a través de la regulación negativa de la señalización RAS. . un miembro de la familia RAF de proteina cinasas de serina/ treonina, se encuentran en cerca del 100% de las leucemias de células peludas, el 60% de los melanomas y un porcentaje menor de una amplia variedad de otras neoplasias, como los carcinomas de colon. . aproximadamente el 30% de los carcinomas de mama tienen mutaciones con ganancia de función de . PI3K está «desenfrenada» por mutaciones con pérdida de función de su regulador negativo, llamado____, un supresor de tumores que suele estar mutado en el _____. En circunstancias normales, después de la activación del receptor tirosina cinasa, PI3K es reclutado en complejos proteicos asociados a la membrana plasmática. A este nivel activa una cascada de serina/ treonina cinasas, como la AKT, de modo parecido a BRAF. AKT fosforila más de 150 proteínas y constituye un importante nodo de señalización. Entre sus sustratos están reguladores clave de la síntesis de proteínas (mTOR) y de la apoptosis (BAO, factores de transcripción FOXO, MDM2 e IAP f v. Como las proteínas RAS están mutadas con tanta frecuencia en los tumores malignos, se ha dedicado mucho esfuerzo en tratar de desarrollar fármacos que inhiban RAS. Desafortunadamente, ninguna de estas estrategias ha tenido éxito, en gran parte porque lo que se requiere es la restauración de una actividad enzimática ausente (actividad GTPasa), un efecto que generalmente es difícil de lograr con fármacos. f v. el tratamiento de pacientes con melanomas avanzados con inhibidores de BRAF ha provocado respuestas clínicas sorprendentes. Estas respuestas se limitan estrictamente a tumores con mutaciones BRAF, ya que dependen de la socialización BRAF, mientras que los melanomas con genes BRAF de tipo silvestre no responden. Este fenómeno, denominado_____. las oncoproteínas parecen activar las mismas vías de señalización que los receptores tirosina cinasas. Un ejemplo importante de este mecanismo oncógeno involucra la tirosina cinasa ____. En la leucemia mieloide crónica (LMC) y en un subconjunto de leucemias linfoblásticas agudas, el gen ____ se transloca desde su localización normal en el cromosoma 9 al cromosoma 22 (fig. 7.23), donde se fusiona con el gen___. El gen de fusión resultante codifica una proteína BCR-ABL quimérica con actividad tirosina cinasa constitutiva. La contribución más importante del resto de BCR es promover la autoasociación BCR-ABL, que parece ser suficiente para desencadenar la actividad tirosina cinasa de ABL. Esto representa una historia repetida en los tumores malignos, ya que muchas tirosina cinasas oncógenas diferentes son protemas quiméricas en las que la parte no tirosina cinasa impulsa la ___. La notable respuesta terapéutica de la LMC a los inhibidores de BCR-ABL es uno de los primeros y mejores ejemplos de. La señalización a través de la tirosina cinasa BCR-ABL es necesaria para que la mayoría de las células tumorales de la LMC proliferen y sobrevivan; por tanto, la inhibición de su actividad es un tratamiento muy eficaz. La presencia de un gen de fusión BCR-ABL define la LMC y debe ser el acontecimiento iniciador de esta enfermedad;BCR-ABL puede verse como el polo central alrededor del cual se construye una «estructura» de señalización oncogénica. Desafortunadamente, el tratamiento de esta «adicción» a BCR-ABL no conduce a la curación. El tumor es suprimido las «células madre» frecuentes de la LMC que albergan el gen de fusión BCR-ABL persisten, aparentemente porque estas células no requieren señales de BCR-ABL para su supervivencia. f v. En otros casos, las tirosina cinasas no receptoras se activan mediante mutaciones puntuales que anulan la función de los dominios autorreguladores negativos que normalmente mantienen bajo control la actividad enzimática. Un ejemplo tirosina cinasa no receptora _____ participa en la vía de señalización JAK/STAT, que traduce señales mitógenas del factor de crecimiento y receptores de citocinas. La activación de JAK/STAT altera la expresión de genes diana que se unen a factores de transcripción____ Varias neoplasias mieloides se relacionan con frecuencia con mutaciones puntuales activadoras en JAK2 que liberan a las células tumorales de su dependencia normal de factores de crecimiento hematopoyéticoÇ¡s, como la ___ . Así como todos los caminos conducen a Roma, todas las vías de transducción de señales convergen en el núcleo, donde se activa la expresión de genes diana que coordinan el avance ordenado de la célula a través del ciclo celular.. por tanto no es sorprendente que la autonomía del crecimiento también se produzca como consecuencia de mutaciones que afectan a los factores de transcripción que regulan la expresión de genes procrecimiento y ciclinas f v. Entre los factores de transcripción de esta clase están los productos de los protooncogenes_____ De estos, MYC se ve afectado con mayor frecuencia en los tumores malignos y, por lo tanto, presentamos una breve descripción general de su regulación y función. . se expresa en prácticamente todas las células eucariotas y pertenece a los genes de respuesta temprana inmediata, que son inducidos rápida y transitoriamente por la señalización RAS/MAPK después de la estimulación de los factores de crecimiento en las células quiescentes. MYC tiene acciones notablemente ampliadas, varias de las cuales contribuyen no solo al crecimiento celular desregulado, sino también a otras características distintivas de los tumores malignos. MYC activa la expresión de muchos genes que están involucrados en el crecimiento celular. genes diana de MYC, como las ciclinas D, están directamente involucrados en la progresión del ciclo celular. MYC también potencia la expresión de genes de ARN ribosómico (ARNr) y el procesamiento del ARNr mejorando así el ensamblaje de los ribosomas necesarios para la síntesis de proteínas. MYC regula al alza un programa de expresión génica que conduce a la reprogramación metabólica y al efecto Warburg MYC puede considerarse un regulador transcripcional maestro del crecimiento celular. MYC potencia la expresión de telomerasa MYC es uno de los pocos factores de transcripción que pueden colaborar para reprogramar células somáticas en células madre pluripotenciales. Entre los genes involucrados en el metabolismo que son potenciados por MYC se encuentran múltiples ___________ los cuales contribuyen a la generación de intermediarios metabólicos que son necesarios para la síntesis de macromoléculas, como ADN, proteínas y lípidos. . los tumores de los seres humanos con crecimiento más rápido, como el____ que prácticamente siempre presenta una translocación cromosómica que afecta a MYC (v. fig. 7.23), son los que tienen las concentraciones más elevadas de MYC. . un subconjunto de otros tumores de linfocitos B y T, el gen MYC se transloca en un locus del gen del receptor de antígeno, que contiene elementos reguladores de genes llamados potenciadores que son muy activos en los linfocitos. . el gen MYC está amplificado en los cánceres de. Los genes _____ funcionalmente idénticos también están amplificados en los neuroblastomas (fig. 7.24) y en tumores de células pequeñas del pulmón . las mutaciones oncogénicas que involucran componentes de vías de señalización proximales elevan las concentraciones de proteína MYC al aumentar la transcripción de MYC, mejorar la traducción del ARN mensajero (ARNm) de MYC y/ o estabilizar la proteína MYC. a señalización constitutiva de RAS/ MAPK la señalización de Notch la señalización de Wnt señalización de Hedgehog polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) asociados a un riesgo heredado de. los factores de crecimiento traducen señales que estimulan la progresión ordenada de las células a través de las diversas fases del ciclo celular,el proceso mediante el cual las células replican su ADN como preparación para la división celular. . para la división celular. La progresión de las células a través del ciclo celular está coordinada por___ que se activan al unirse a las ciclinas. Hay dos puntos de control principales del ciclo celular, uno en la transición ___ y el otro en la transición ____ ambos estrictamente regulados por un equilibrio de proteínas promotoras y supresoras del crecimiento, así como por sensores de daño del ADN. . Si se activan, estos sensores de daño del ADN transmiten señales que detienen la progresión del ciclo celular y, si el daño no se puede reparar, inician la apoptosis. los defectos en el punto de control G1/S son más importantes en los tumores, porque no solo conducen a un crecimiento desregulado, sino que también pueden afectar a la reparación del ADN, creando un fenotipo «mutador» que (como se mencionó) permite el desarrollo y la progresión del tumor benigno. f v. Las principales mutaciones asociadas a tumores malignos que afectan al punto de control G1 /S se pueden agrupar, a grandes rasgos, en dos clases. • Mutaciones con ganancia de función en genes de ciclina D y CDK4, que promueven la progresión G1/S desregulada y, por lo tanto, actúan como oncogenes. • Mutaciones con pérdida de función en genes que inhiben la progresión G1/S. . Hay tres genes de ciclina D, Dl, D2 y D3, que son funcionalmente intercambiables y, a menudo, están desregulados por mutaciones adquiridas en los tumores malignos, como las translocaciones cromosómicas en los___. La amplificación del gen CDK4 también ocurre en. Los inhibidores de CDK4 son eficaces para el tratamiento de _____ asociados a una actividad excesiva de CDK4. Existen mutaciones que afectan a otras CDK y a la ciclina E en los tumores malignos, pero son poco frecuentes, presumiblemente porque estos factores son menos importantes para el control de la transición G1/S, . • Mutaciones con pérdida de función en genes que inhiben la progresión G1/S. Ejemplos de estos genes supresores de tumores son los que codifican inhibidores de CDK, que inhiben los complejos de ciclina D/CDK y con frecuencia están mutados o silenciados de otra manera en muchas neoplasias malignas de seres humanos. Por ejemplo: las mutaciones de la línea germinal de p16 (CDKN2A) están presentes en el: 25% de 75% 40-70% 50% 20-70% 20%. os dos genes supresores de tumores más importantes, ____ codifican proteínas que inhiben la progresión de G1/S. .

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