Farmacología de las infecciones bacterianas y micobacteria

el primero de una larga lfnea de antibi6ticos que inhiben la biosfntesis del peptidoglucano. penicilina. 1.

Convencionalmente, las bacterias se dividen en dos grupos,. grampositivas y gramnegativas. 1.

Para permitir la captacion de nutrientes hidrofilos y excrecion de los productos de desecho, las bacterias gramnegativas tienen. porinas. 1.

componen la capa extema de la membrana externa de las bacterias gramnegativas tambien son moleculas farmacologicamente importantes. Los lipopolisacaridos (LPS. 1.

hay un grupo de otros polimeros que desempefian funciones importantes en la adherencia a los tejidos del hospedero y a otros aspectos de su patogenicidad, incluidos. los acidos lipoteicoicos y teicoicos de Ia pared. 1.

Estas proteinas tienen un enlace covalente a peptidos que no forman enlaces cruzados en el peptidoglucano por accion de las enzimas conocidas como. sortasas. 1.

es un disac:irido compuesto porN-acetil- glucosamina conectado mediante enlace beta con el hidroxilo del carbono 4 del acido N-acetil muramico, que se torna funcional en el carbona C3 de la molecula de lactato con un peptido. El mon6mero de mureina. 1.

conocido como enolpiruvato transferasa, transfiere enolpiruvato a partir de fosfoenolpiruvato (PEP) a UDP-NAG para formar UDP-NAG enolpiruvato eter. MurA. 1.

(tambien conocida como UDP-NAG-enolpiruvato reductasa) reduce el doble enlace para producir UDP-NAM, que posee un carboxilato libre y actua como pun to de enlace para la cadena peptfdica. La flavoenzima MurB. 1.

un analogo de PEP que inhibe MurA. la fosfomicina,. 1.

afiaden aminoacidos L-alanina, L-glutamato y diamino acido en forma secuencial [como L-lisina o como acido diaminopimelico (DAP. MurC, MurD y MurE. 1.

la primera reaccion requiere la transfmmaci6n de las dos moleculas de L-alanina en D-alanina. Esta reaccion es catalizada por la enzima. alanino racemasa. 1.

En la segunda reaccion, una enzima dependiente de ATP denominada. D-Ala-D-Ala sintasa (o D-Ala-D-Aia ligasa B [DdiB]). 1.

El dipeptido resultante D-AlaD- Ala se afiade a UDP-NAM-tripeptido por accion de. MurF. 1.

UDP-NAML-Ala-D-Glu-L-Lis (o m-DAP-)-D-Ala-DAla, una molecula conocida como. nucle6tido de Park. 1.

se denomina transportador porque los monomeros de murefna, como muchos otros precursores de la pared bacteriana, se ensamblan en ella y se suministran a la superficie de la medula plasmatica. El fosfato de bactoprenol (BP). 1.

el UDP-NAM-peptido se fija allfpido transportador son mediadas por una protefna de membrana integral denominada. MraY. 1.

Una vez que NAM-peptido se fija allfpido transportador en Ia superficie citoplasmica de Ia membrana, una enzima relacionada con la membrana. MurG. 1.

para producir un lfpido anclado al disacarido NAM-NAG, a menudo conocido como. Lipido II. 1.

En S. aureus, tres enzimas diferentes ensamblan ramas de pentapeptido de lisina a partir de tARN cm·gada en forma apropiada. (FemA, FemB y FemX). 1.

Los monomeros de murefna en Ia superficie extema de Ia membrana citoplasmica se. polimerizan. 1.

La polimerizacion es catalizada por enzimas denominadas. peptidoglucano glucosiltransferasas (PGT, antes transglucosilasas. 1.

Con cada reaccion de glucosilacion, se Iibera difosfato de bactoprenol y regresa a Ia superficie interna de la membrana citoplasmica, donde pierde un grupo fosfato para formar fosfato de bactoprenol (paso catalizado por una. desfosforilasa. 1.

En Ia etapa final de Ia sfntesis de Ia pared bacteriana, las cadenas de murefna forman enlaces cruzados entre si por acci6n de las enzimas. transpeptidasas (TP). 1.

Dado que estas se identificaron en primer Iugar como objetivos moleculares de Ia penicilina, tambien se conocen como. proteinas fijadoras de penicilina (PBP. 1.

un grupo amino libre del aminoacido terminal del peptido, un hidroxilo de serina en e1 sitio activo de Ia enzima TP, actua sobre el enlace amida D-AlaD- Ala de uno de los peptidos en el polimero de glucanos, formando un producto intermedio. En el paso de activaci6n,. 1.

un grupo amino libre en el aminoacido terminal del peptido que actua como puente (glicina para muchas bacterias grampositivas) o DAP. En el paso de acoplamiento. 1.

un betalactamico, parece simular el sustrato terminal D-Ala-D-Ala: se une en el sitio activo de TP, donde reacciona con Ia serina nucleofilica para formar un complejo covalente de enzima-penicilina. La penicilina,. 1.

inicia con Ia transferencia de una molecula de fosfato de NAG a partir de UDP-NAG a! fosfato de bactoprenol micobacteriano. La sfntesis de NAG-arabinogalactano. 1.

cataliza Ia adici6n de unidades de arabinosa. El iicido mic61ico es un acido graso largo, complejo, rarnificado. La arabinosil transferasa. 1.

cataliza Ia formaci6n de estas cadenas de hidrocarburos saturados. a enzima sintetasa de iicidos grasos 1 (FAS1). 1.

cataliza Ia union de estas cadenas. Ia sintetasa de iicidos grasos 2 (FAS2). 1.

Estas enzimas crean orificios en la pared bacteriana que permiten la remodelacion y expansion. autolisinas. 1.

Los estudios han demostrado que el antagonismo unilateral de la sfntesis de mureina (p. ej., par farmacos similares a la penicilina) ocasiona. autolisis. 1.

una cefalosporina de primera generacion, se basa en la inhibicion especifica del paso de transpeptidacion en la sintesis de la pared bacteriana y su efecto en este mecanismo regulador. efecto bactericida. efecto bacteriostatico.

un analogo estructural de D-Ala, es un farmaco de segunda linea utilizado para el tratamiento de M. tuberculosis resistente a multiples farmacos. La cicloserina. bacitracina.

recibio ese nombre porque se identifico por primera vez en un microrganismo del genera Bacillus, es un peptido antibiotico que interfiere con la desfosforilacion del difosfato de bactopreno. la piridoxina. la bacitracina.

es un farmaco utilizado en el tratamiento de Ia infeccion por C. dijficile, como se menciona en el caso clfnico; es un glucopeptido con actividad bactericida contra bacilos grampositivos (como clostridios) y cocos grampositivos. La vancomicina. La televancina.

son lipoglucopeptidos relacionados con un espectro similar de accion. La telavancina, dalbavancina y oritavancina. La telavancina, vancomicina y oritavancina.

Los bacilos gramnegativos son resistentes a la accion de estos farmacos, que interrumpen la sfntesis de Ia pared bacteriana al unirse estrechamente a la terminacion D-Ala-D-Ala de la unidad de monomero de murefna, con lo que se inhibe la. polimerizacion del peptidoglucano. elongacion del peptidoglucano.

Los efectos secundarios de la vancomicina incluyen. rubor cutaneo o exantema. slndrome de hombre rojo o erupcion medicamentosa.

la inhibici6n de la formaci6n de enlaces cruzados del polfmero de mureina. Qufmicamente, la clave para este mecanisme de accion es la presencia de un. anillo betalactiimico. anillo de purina.

A diferencia del nucleotido de Park en una reacci6n de sustrato normal, los anillos betalactamicos hacen que su extremo carboxilo terminal sea incapaz de separarse del resto de la molecula. Por lo que el extrema amino terminal entrante del peptido adyacente no puede unirse al producto enzimatico intermedio acilo y Ia transpeptidasa alcanza un. complejo no funcional. complejo funcional.

Este modo de inhibicion enzimatica irreversible en ocasiones se conoce como. inhibicion de sustrato de suicidio. inhibicion competitiva de sustrato.

Puesto que las celulas crecen, la inhibicion de transpeptidasa ocasiona autolisis mediada por autolisinas y muerte celular. Por tanto, como regia, los betalactamicos son. bactericidas. bacteriostaticos.

Las diversas clases de farmacos betalactamicos se incluyen en cuatro familias: penicilinas, cefalosporinas. monobactiimicos y carbapenemicos.

En terminos generales, el desanollo de estas familias se debio a los esfuerzos de los farmac6logos para mejorar el. espectro de accion. resistencia a los antibioticos.

suelen tener un espectro de accion mas amplio. Ia ampicilina, amoxicilina, piperacilina y ticarcilina. oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina, meticilina y penicilina G.

uelen tener un espectt·o de acci6n mas estrecho. oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina, meticilina y penicilina G. Ia ampicilina, amoxicilina, piperacilina y ticarcilina.

viven en celulas humanas, como Chlamydia, en terminos generales son resistentes a los betalactamicos porque las celulas de los marniferos suelen carecer de mecanismos que los capten y, por tanto, estas bacterias suelen tener una estructura de pared bacteriana especial o bien carecen de ella. las bacterias intracelulares. las bacterias extracelulares.

La resistencia a los antibi6ticos puede codificarse por genes. cromosomicos (intrinsecos) o adquiridos (extrinsecos). plasmidos con betalactamasas.

son codificadas en cromosomas o pliismidos del ADN extracromos6mico. beta/actamasas. betalactamicos.

Microrganismos como Ia Klebsiella pneumoniae y E. coli tambien pueden producir. betalactamasas de espectro extendido (BLEE) y carbapenemasas. betalactamicos y carbapenemicos.

las hacen resistentes a Ia mayor parte de antibi6ticos betalactamicos, incluidas penicilinas, cefalosporinas, el monobactamico. aztreonam. carbapenemicos.

se administran de forma simultanea con antibi6ticos betalactamicos. inhibidores de Ia betalactamasa. inhibidores de TP.

Cuatro ejemplos de estos inhibidores son. el acido clavuliinico (clavulanato), sulbactam, tazobactam y avibactam. el iicido clavuliinico (clavulanato), sulbactam, tazobactam y avibactam.

Los betalactamicos actuan en forma sinergica con. los amino glucosidos. los carbapenemicos.

(un monobactamico) es especial porque no tiene reacci6n cruzada con otra penicilina o carbapenemico. El aztreonam. La ampicilina.

se administra por via intravenosa. Ia penicilina G. la penicilina V.

Estos farmacos son estructuralmente resistentes a las betalactamasas estafiloc6cicas que son codificadas por genes de plasmidos en la mayoria de los aislados clinicos. penicilinas antiestafiloc6cicas. oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina ; meticilina.

son miembros de un tercer grupo de penicilinas, las aminopenicilinas. La ampicilina y amoxicilina. La ampicilina y amoxiciclina.

El cuarto grupo de farmacos de las penicilinas. las carboxipenicilinas. las metaciclinas.

La resistencia a las betalactamasas codificadas cromos6micamente de Enterobacter y Pseudomonas afiade a los microrganismos el espectro de. las carboxipenicilinas. ticarcilina.

Las cefalosporinas de primera generaci6n. cefazolina, cefalexina y cefadroxilo. cefazolina, cefaloxina y cefadroxilo.

Las cefalosporinas de segunda generaci6n pueden dividirse en dos grupos. la cefuroxima actividad contra H. injluenzae. cefotetan y cefoxitina actividad contra Bacteroides.

Las cefalosporinas de tercera generaci6n. ceftriaxona, cefotaxima y cefpodoxima. ceftriaxona, cefotaxima y cefpodoxima.

es otra cefalosporina de tercera generaci6n de uso comun; su espectro difiere del de otros farmacos porque tiene actividad importante contra Pseudomonas aeruginosa y minima actividad contra microrganismos grampositivos. La ceftazidima. La ceftriaxona.

es la unica cefalosporina de cuarta generaci6n disponible hoy. La cefepima. La ceftazidima.

es una cefalosporina de quinta generaci6n. La ceftarolina. La ceftalozona.

es una cefalosporina novedosa de administraci6n intravenosa disponible en combinaci6n con tazobactam, un inhibidor de las betalactamasas. La ceftolozana. La ceftarolina.

contienen una cadena lateral de N-metiltiotetrazol (NMTI) que ocasiona efectos secundarios especiales. El cefotetan y cefoperazona. aztreonam.

El cefotetan y cefoperazona ocasiona efectos secundarios especiales: reaccion tipo disulfiram. efecto sobre el metabolismo de la vitamina K.

El unico monobactamico disponible. el aztreonam. el imipenem.

hoy, en la practica clinica, se utilizan cuatro carbapenemicos: imipenem, meropenem, doripenem y ertapenem. imipenem, meropenem, tetrapenem y ertapenem.

Como el imipenem, es desactivado por la dihidropeptidasa humana renal I, farmaco que se administra en forma simultanea con. cilastatina. doripenem.

es un antibiotico lipopeptido ciclico. Es poco claro su mecanismo exacto de accion, pero parece integrarse las membranas de las bacterias grampositivas. La daptomicina. cilastatina.

son tres farmacos de primera lfnea para el tratamiento de la tuberculosis. El etambutol, pirazinamida e isoniazida (INH). El etambutol, pirazinamida e imepenem (INH.

un farmaco relacionado de segunda linea, actuan sobre el complejo FAS2 y tienen actividad bactericida, aunque se desconoce su mecanismo exacto de accion. la etionamida. La isoniazida.

La resistencia a la isoniazida casi siempre se debe a mutaciones de desactivaci6n en la enzima micobacteriana. catalasa-peroxidasa. el gen inhA.